Spíše sentimentální laděná Sestřička Betty spojuje hned několik témat - od vnímání televizního seriálu a jeho postav jako reality až k vražednické zápletce, kdy je hrdinka, coby nežádoucí svědek, pronásledována dvěma zabijáky. Betty (Renée Zellwegerová) se totiž natolik ponořila do svého oblíbeného seriálu z nemocničního prostředí, že - považujíc se posléze za jednu z postav - přestává zcela vnímat realitu kolem sebe. Což platí i pro brutální zavraždění jejího muže, které se odehrálo v době, kdy sledovala televizi. Betty se totiž pro prožitém šoku zcela přenesla do seriálové fikce, rozhodnuta se za každou cenu se svým idolem setkat...

Styl vyprávění kolísá mezi melodramatem, směšnou bizarností a zcyničtělými průpovídkami; do krotké satiry na nekonečné seriály jsou začleněny motivy road-movie (hrdinka i její pronásledovatelé projíždějí podmanivými přírodními sceneriemi národních parků) i brutální okamžiky, spojené zejména s oběma zabijáky. Kresba postav je fádní, podléhá žánrovým stereotypům - zejména u postaršího z nich, nejprve propadajícího melancholickým náladám a posléze jakoby smířeného s osudem. Herecké pojetí všech postav spoléhá na osvědčené, zpravidla změkčované obrysy, avšak jednotlivými představiteli prezentované zcela mechanicky, jaksi umělohmotně.
Sestřička Betty, kterou natočil dosud neznámý režisér Neil LaBute, vlastně přitakává hrdinčiným snům: Betty prožije vysněnou milostnou romanci a ve zbožňovaném seriálu si dokonce zahraje. Hollywoodské pojetí, korunované příznačně šťastným koncem, tak nakonec opustilo ideu převtělené osobnosti se změněnou identitou, a příběh začlenilo do bezproblémového toku událostí, které jsou stejně vybájené jako obskurní televizní seriál.